苯甲酸利扎曲普坦片(歐立停)

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【藥品名稱】

通用名稱：苯甲酸利扎曲普坦片

商品名稱：苯甲酸利扎曲普坦片(歐立停)

英文名稱：rizatriptan monobenzoate tablets

【主要成份】 本品主要成份是苯甲酸利扎曲普坦，其化學(xué)名稱為：n，n-二甲基-2-[5-（1,2,4-三唑-1-基甲基）-1h-吲哚-3-基]乙胺苯甲酸鹽。

【成 份】

分子式：c15h19n5?c7h6o2

 分子量：391.47

【性 狀】 本品為白色或類白色片。

【適應(yīng)癥/功能主治】用于成人有或無(wú)先兆的偏頭痛發(fā)作的急性治療。不適用于預(yù)防偏頭痛，不適用于半身不遂或基底部偏頭痛患者。

【規(guī)格型號(hào)】5mg*6s

【用法用量】1.成人 推薦成人偏頭痛急性發(fā)作時(shí)本品首次給藥劑量為5 mg或10 mg，10 mg的藥效可能會(huì)優(yōu)于5mg，但可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。成人再次給藥劑量目前安慰劑對(duì)照研究尚未確定苯甲酸利扎曲普坦片第二次用藥的劑量，如果偏頭痛再次發(fā)作，可在首次給藥2小時(shí)后再次用藥，每24小時(shí)內(nèi)用藥劑量不應(yīng)超過(guò)30 mg。每30天內(nèi)平均發(fā)作4次以上頭痛者的用藥安全性尚未得到證實(shí)。2.6-17歲兒童患者的用藥劑量應(yīng)根據(jù)兒童的體重調(diào)整用藥劑量，推薦劑量：體重＜40kg（88lb）者為5mg，體重≥40kg（88lb）者為10mg。 6-17歲兒童患者在24小時(shí)內(nèi)使用一次以上苯甲酸利扎曲普坦片的安全性和有效性尚未得到證實(shí)。3.使用普萘洛爾患者的劑量調(diào)整成人同事使用普萘洛爾的成人患者，本品的推薦劑量為5mg，24小時(shí)內(nèi)用藥不宜超過(guò)3次（即15mg）。兒童患者體重≥40kg（88lb）同時(shí)使用普萘洛爾的兒童患者：本品推薦劑量為5mg(24小時(shí)內(nèi)最大用藥量為5mg)，體重＜40kg（88lb）正在使用普萘洛爾治療的兒童患者，不推薦使用本品。

【不良反應(yīng)】臨床已有使用5-ht1受體激動(dòng)劑導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)甚至死亡的報(bào)告，但這些反應(yīng)發(fā)生的機(jī)率非常小，且患者多伴有嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病。這些不良反應(yīng)包括冠狀動(dòng)脈痙攣、暫時(shí)的心肌缺血、心肌梗塞、室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)。臨床研究中不良反應(yīng)的發(fā)生率：在一項(xiàng)大于3700例患者的臨床試驗(yàn)中，單次或多次服用苯甲酸利扎曲普坦后，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是疲勞無(wú)力、嗜睡、疼痛和壓迫感、頭暈，且與劑量有關(guān)。在一項(xiàng)長(zhǎng)期的延續(xù)性研究中，患者被允許多次給藥長(zhǎng)達(dá)一年．4%（1525例中的59例）的患者因不良反應(yīng)而退出試驗(yàn)。下表列出了單次服用苯甲酸利扎曲普坦后與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)（發(fā)生率大于2%且與安慰劑組有顯著性差異）。這些不良反應(yīng)數(shù)據(jù)是在具有高度選擇性人群中經(jīng)過(guò)密切臨床觀察后獲得的，實(shí)際臨床應(yīng)用或其他臨床試驗(yàn)中，由于使用方法、不良反應(yīng)的表述及治療手段的差異，這些不良反應(yīng)的發(fā)生率可能會(huì)有所變化。

【禁 忌】1、本品禁用于缺血性心臟病（如心絞痛、心肌梗塞、靜息性心肌缺血）或者符合缺血性心臟病、冠狀動(dòng)脈痙攣（包括變異型心絞痛）癥狀、體征的患者。另外，有其它明顯癥狀的心血管疾病患者亦不應(yīng)接受本品治療。2、急性或間隔的缺血性發(fā)作(tia)的患者。3、末梢血管疾病( pvd)4、局部缺血性腸疾病患者患者5、因本品可能導(dǎo)致血壓升高，故未經(jīng)控制血壓的高血壓患者禁用。6、在服用本品24小時(shí)內(nèi)，禁止服用其他5-ht1激動(dòng)劑，含麥角胺或麥角類藥物（如雙氫麥角胺或二甲麥角新堿）等。7、半身不遂或基底偏頭痛患者禁用。8、正在使用或兩周內(nèi)使用過(guò)單胺氧化酶(mao)抑制劑的患者禁用。9、對(duì)利扎曲普坦過(guò)敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】1、心肌缺血，心肌梗塞，變異性心絞痛：由于5-ht1b/1d受體激動(dòng)劑有導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣的可能性，使用本品時(shí)應(yīng)注意發(fā)生心肌缺血和/或心肌梗死及其他心臟疾病的危險(xiǎn)。對(duì)于存在局部缺血、血管痙攣等冠心病風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，建議不要使用本品。如確實(shí)需要使用，應(yīng)在醫(yī)生的監(jiān)護(hù)之下進(jìn)行，首次使用時(shí)應(yīng)同時(shí)進(jìn)行心電圖的監(jiān)測(cè)及心血管功能的評(píng)價(jià)。對(duì)于長(zhǎng)期使用本品及存在冠狀動(dòng)脈疾病的患者，使用本品時(shí)，建議定期進(jìn)行心血管功能評(píng)價(jià)。2、心律不齊：有服用5-ht1受體激動(dòng)劑幾小時(shí)后發(fā)生威脅生命的心率紊亂包括心室心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)導(dǎo)致死亡的報(bào)道。如果這些癥狀發(fā)生應(yīng)立即停藥。3、服用本品可能導(dǎo)致胸腔、喉嚨、頸部或顎部緊縮感壓迫感等癥狀，對(duì)出現(xiàn)此癥狀的患者應(yīng)排除冠心病和變異型心絞痛后方可再次給藥。4、腦血管疾病：應(yīng)用5-ht1受體激動(dòng)劑可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腦血管不良反應(yīng)，包括：腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、卒中甚至死亡。患者多數(shù)誤以為自己的癥狀為偏頭痛，從而導(dǎo)致了不良反應(yīng)的發(fā)生。偏頭痛會(huì)增加患者同時(shí)發(fā)生腦血管疾病的可能性。腦血管疾病發(fā)生時(shí)，請(qǐng)立即停止用藥。5、其他血管痙攣反應(yīng)：5-ht1受體激動(dòng)劑可能會(huì)引起非冠狀血管痙攣反應(yīng)，如外周血管缺血性疾病，胃腸道血管缺血性疾病和梗塞（伴隨腹痛和出血性腹瀉）、脾梗塞和雷諾氏綜合征。服用本品發(fā)生這種非冠狀血管痙攣反應(yīng)后，再次給藥前需排除發(fā)生血管痙攣的可能。6、藥物使用過(guò)度的頭痛：過(guò)度使用急性偏頭痛藥物（比如麥角胺，曲普坦，類罌粟堿或者聯(lián)合給藥，每月給藥10天甚至10天以上）可以導(dǎo)致頭痛更劇烈。藥物使用過(guò)度的頭痛可以表現(xiàn)為偏頭痛樣的每天頭痛，或者偏頭痛的發(fā)作頻率會(huì)顯著增加。戒毒和戒毒治療（經(jīng)常會(huì)有短暫的頭痛加劇）包括戒除過(guò)量使用藥物，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是必要的。7、5-羥色胺綜合癥：曲普坦類藥物能引起5-羥色胺綜合癥，特別是在聯(lián)合使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（ssrls）或5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑(snrls)，或三環(huán)抗抑郁劑(tcas)和單胺氧化酶(mao)抑制劑時(shí)。5-羥色胺綜合癥可能引起的癥狀包括精神狀態(tài)改變（如激動(dòng)，幻覺(jué)，昏迷），自律神經(jīng)失調(diào)（如心動(dòng)過(guò)速，血壓不穩(wěn)定，體溫過(guò)高）,神經(jīng)肌肉異常（如反射亢進(jìn)，不協(xié)調(diào)）和/或胃腸道癥狀（如惡心，嘔吐，腹瀉）。上述癥狀可以在給予一個(gè)新的或著更大的劑量的血清素藥物后在幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生。如果有上述5-羥色胺綜合癥的跡象要立即停止用藥。 8、血壓增高：5-ht1受體激動(dòng)劑會(huì)顯著升高患者的血壓，包括高血壓危象在內(nèi)的不良反應(yīng)已經(jīng)有所報(bào)道，且不管患者是否患有高血壓，但這種不良反應(yīng)發(fā)生的概率較低。本品禁用于未經(jīng)控制的高血壓患者。9、其他：本品僅用于已經(jīng)確診的偏頭痛患者，若病人對(duì)本品的首次給藥沒(méi)有反應(yīng)，再次給藥前應(yīng)進(jìn)行偏頭痛的重新診斷。腎功能損害正在透析的患者、中度肝功能不全患者慎用本品。若患者同時(shí)服用可能改變利扎曲普坦吸收，代謝或排泄的藥物，使用本品時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。本品的化學(xué)特性能與黑色素結(jié)合并有向含黑色素的組織（如眼睛）蓄積的可能，引起組織中毒，故長(zhǎng)期使用本品應(yīng)注意監(jiān)測(cè)可能對(duì)眼睛的損害。本品對(duì)于叢集性頭痛的安全性和有效性尚來(lái)建立。

【兒童用藥】6歲以下兒童用藥的安全性及有效性尚不明確。苯甲酸利扎曲普坦治療6-17歲偏頭痛兒童的臨床試驗(yàn)中，兒童用藥不良反虛的報(bào)道和使用安慰劑相近。推測(cè)兒童與成人的不良反應(yīng)類型相似。

【老年患者用藥】本品在老年人（≥65歲）體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)與成年人相似，但老年人很少出現(xiàn)偏頭痛，因此在這類患者中使用的臨床經(jīng)驗(yàn)有限。本品在治療老年性自主神經(jīng)痛方面（多半是男性患者）的安全性、有效性尚未確立，故老年患者應(yīng)慎用本品。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女用藥安全性尚不明確，只有對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)方可使用。大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利扎曲普坦大量存在于母乳中，其濃度為母體血藥濃度的5倍甚至更高。哺乳婦女慎用。

【藥物相互作用】1、由于普萘洛爾可使本品的血漿濃度增加70%，若患者服用普萘洛爾同時(shí)服用本品，單次最大服用劑量為5mg（1片）。2、含麥角的藥物能加劇血管痙攣反應(yīng)，在服用本品24小時(shí)內(nèi)不可同時(shí)服用含有麥角胺或麥角類藥物（如雙氫麥角胺、二甲麥角新堿）。3、由于本品與其他5-ht1激動(dòng)劑聯(lián)合使用可以加劇血管痙攣反應(yīng)，所以應(yīng)避免在24小時(shí)內(nèi)同時(shí)服用本品和其它5-ht1激動(dòng)劑。4、有報(bào)道稱本品與選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(ssrls)或者5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑((snrls)合用時(shí)，能引起5-羥色胺綜合征，若因臨床需要合用時(shí)，應(yīng)注意對(duì)病人進(jìn)行密切觀察。5、本品10mg與帕羅西汀同時(shí)服用后未發(fā)現(xiàn)兩者存在臨床或藥理方面的相互作用。6、本品與mao-a抑制劑或非選擇性mao抑制劑合用時(shí)會(huì)導(dǎo)致利扎曲普坦及其代謝物的auc值升高，故使用本品時(shí)禁止與兩者聯(lián)合使用。7、納多洛爾／美托洛爾：在一項(xiàng)藥物相互作用研究中，評(píng)估了一組12名健康受試者多劑量使用納心安(每12小時(shí)80mg)和美多心安(每12小時(shí)1oomg)情況下，口服利扎曲普坦10 mg對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)特征的影響，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)藥代動(dòng)力學(xué)方面的變化。8、口服避孕藥：在一項(xiàng)藥物相互作用研究中，18名健康的女性志愿者連續(xù)6天口服避孕藥，同時(shí)給予苯甲酸利扎曲普坦(10-30 mg/day)后，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)利扎曲普坦對(duì)乙炔雌二醇或炔諾酮血藥濃度產(chǎn)生影響。

【藥物過(guò)量】臨床上尚未出現(xiàn)服用過(guò)量的情況。在一項(xiàng)超進(jìn)300病人的研究中，利扎曲普坦40mg（單劑量或隔2小時(shí)給藥雙劑量）基本能夠很好的耐受，頭昏和幻覺(jué)是普遍的藥物相關(guān)的副作用。在一項(xiàng)臨床藥理研究中，12例受試者給予利扎曲普坦4小時(shí)內(nèi)總累積量達(dá)到80mg，兩例受試者出現(xiàn)昏厥和心動(dòng)過(guò)緩，一例29歲的女性受試者在全部給藥結(jié)束后3小時(shí)出現(xiàn)嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩、頭暈癥狀，在其它癥狀發(fā)作后的1小時(shí)，檢測(cè)到對(duì)阿托品敏感的三度房室傳導(dǎo)阻滯。另一名25歲的男子出現(xiàn)了短暫的頭暈、暈厥、大小便失禁，在靜脈穿刺后立即出現(xiàn)了5秒鐘的心臟收縮驟停，這次靜脈穿刺發(fā)生在此次研究項(xiàng)目患者給藥80mg后2小時(shí)（患者給藥時(shí)間超過(guò)4小時(shí)）。另外，根據(jù)利扎曲普坦的藥理學(xué)研究表明，藥物過(guò)量有可能引起血壓升高以及其他的心血管不良反應(yīng)。一旦懷疑藥物過(guò)量，可對(duì)病人進(jìn)行洗胃，并且至少12小時(shí)內(nèi)對(duì)病人進(jìn)行臨床觀察和心電圖監(jiān)測(cè)。血液透析治療藥物過(guò)量的有效性有待評(píng)價(jià)。

【藥理毒理】作用機(jī)制 利扎曲普坦對(duì)5-ht1b和5-ht1d受體具有高度的親和力，本品治療偏頭痛的作用機(jī)理推測(cè)是作為顱內(nèi)血管和三叉神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)末梢的5-htirid受體激動(dòng)劑。遺傳毒性 體外和體內(nèi)研究均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)利扎曲普坦的致突變和致畸作用，這些試驗(yàn)包括：ames試試驗(yàn)、哺乳動(dòng)物致突變?cè)囼?yàn)、染色體畸變?cè)囼?yàn)、小鼠體內(nèi)染色體畸變?cè)囼?yàn)。生殖毒性雌性大鼠口服100mg/kg/day利扎曲普坦后會(huì)出現(xiàn)動(dòng)情周期改變和交配延遲的現(xiàn)象，此時(shí)血漿暴露量約為人體口服最高推薦劑量（mrdd）30mg所達(dá)到暴露量的225倍。無(wú)效應(yīng)劑量為10mg/kg/day（此劑量為人體mrdd所達(dá)到暴露量的15倍），此劑量下亦未發(fā)現(xiàn)雌性大鼠出現(xiàn)其他方面的生殖毒性。當(dāng)給予雄性大鼠劑量高達(dá)250mg/kg/day時(shí)未出現(xiàn)見(jiàn)生育能力和生殖機(jī)能的損傷（此劑量為人體mrdd所達(dá)到暴露量的550倍）。致癌性小鼠和大鼠分別口服利扎曲普100周和106周進(jìn)行長(zhǎng)期口服給藥的致癌毒性研究，給藥劑量125mg/kg/day。對(duì)血漿中原型藥物auc值進(jìn)行檢測(cè)，最高劑量組暴露值大約為人體日最大給藥劑量（10mg/次，3次/天）時(shí)所測(cè)定的平均auc值的150倍（小鼠）和240倍（大鼠），兩種動(dòng)物均未發(fā)現(xiàn)因利扎曲普坦導(dǎo)致的腫瘤發(fā)生率增加。

【藥代動(dòng)力學(xué)】本品口服后吸收完全，平均絕對(duì)生物利用度大約為45%，1～1.5小時(shí)達(dá)到平均最高血漿濃度(cmax)，偏頭痛發(fā)作對(duì)本品吸收或藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)明顯影響。食物對(duì)本品的生物利用度（f）亦無(wú)明顯的影響，但會(huì)延長(zhǎng)達(dá)峰時(shí)間約1小時(shí)。臨床試驗(yàn)時(shí)，食物對(duì)本品吸收無(wú)影響。本品女性的藥-時(shí)曲線下面積(auc)比男性高約30%，多次給藥無(wú)蓄積。平均表觀分布容積男性約為140升，女性為110升，血漿蛋白結(jié)合率較低(14%)。本品主要由單胺氧化酶-a (mao-a)通過(guò)氧化脫氫基反應(yīng)代謝為吲哚乙酸(iaa)，該物質(zhì)對(duì)5-htlb/1d受體無(wú)活性。代謝物n-去甲基利扎曲普坦是一種與原型藥物具有5-htlb/1d受體激動(dòng)劑相似怍用的化臺(tái)物，血漿濃度約為原型藥物的14%，其代謝過(guò)程與原型藥物類似。其他少量代謝產(chǎn)物主要為n-氧化物、6-羥基化合物及6-羥基代謝產(chǎn)物的硫酸鹽等，它們對(duì)5-htlb/1d受體無(wú)活性。 口服經(jīng)14c標(biāo)記的利扎曲普坦10mg，120小時(shí)內(nèi)發(fā)現(xiàn)本品絕大部分（約82%）通過(guò)腎臟排泄，12%在糞便中被發(fā)現(xiàn)。口服14c-利扎曲普坦后，血液中14c-利扎曲普坦約占放射量的17%。口服用藥后，51%是以吲哚乙酸(iaa)代謝物從尿液中排出，原形藥約占14%。本品在男性和女性中消除半衰期(t1/2)平均為2-3小時(shí)。對(duì)細(xì)胞色素p450各亞型的影響：利扎曲普坦不會(huì)抑制肝臟中細(xì)胞色素p450亞型3a4/5，ia2，2c9，2c19和2e1的活性，對(duì)2d6亞型會(huì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制(ki=1400 nm)，但此時(shí)的劑量己遠(yuǎn)高于臨床使用劑量。特殊人群：老年病人：無(wú)偏頭痛的健康老年志愿者（年齡65-77歲）服用利扎曲普坦后的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與其他健康志愿者（年齡18-45歲）的數(shù)據(jù)相似。兒童病人：6-17歲兒童偏頭痛病人使用苯甲酸利扎曲普坦片的藥代動(dòng)力學(xué)已經(jīng)確認(rèn)。體重在20-39g公斤的兒童病人單次給藥苯甲酸利扎曲普坦片-mlt日腔崩解片5mg和體重在40公斤以上的兒童病人單次給藥苯甲酸利扎曲普坦片-mli口腔崩解片10mg后，觀察結(jié)果與成人給予單劑量的苯甲酸利扎曲普坦片-mlt口腔崩解片iomg相似。性別：口服lomg利扎曲普坦后，女性的平均auc和cmax分別比男性高30%和11%，tmax基本相同。肝功能損傷患者：輕度或中度酒精性肝硬變患者及輕度肝功能衰退患者口服利扎曲普坦后的血藥濃度與健康志愿者相似，中度肝功能衰退患者的血藥濃度比健康志愿者高約30%。（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）腎功能損傷患者：肌肝清除率為10-60ml/min/1.73m2的腎功能損傷患者的auc與健康受試者相似，當(dāng)患者的肌肝清除率小于2ml/min/1.73 m2時(shí)，其auc比健康受試者高約44%。（參見(jiàn)“注意事項(xiàng)”）人種：研究顯示，非洲裔美洲人和白種人的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)沒(méi)有顯著差異

【貯 藏】密封。

【包 裝】5mg*6s/盒。

【有 效 期】24 月

【批準(zhǔn)文號(hào)】國(guó)藥準(zhǔn)字h20080740

【生產(chǎn)企業(yè)】湖北歐立制藥有限公司

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